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Nissen SE et al. Joint American College of Cardiology / Zeitschrift der American Medical Association Late-Breaking Clinical Trials. Präsentiert bei: American College of Cardiology Scientific Session; 15.-17. Mai 2021 (virtuelles Treffen).

Offenlegung:
AstraZeneca finanzierte die STRENGTH-Studie. Nissen berichtet, dass er institutionelle Forschungsstipendien von AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, Esperion, Ethicon Endosurgery, Medtronic, Novartis, Orexigen, Pfizer, Resverlogix, Takeda und The Medicines Company erhalten hat. und dass er keine persönlichen Gebühren oder Honorare von der Industrie akzeptiert. Bhatt berichtet, dass er finanzielle Beziehungen zu zahlreichen Pharma- und Geräteunternehmen unterhält, darunter Forschungsgelder von Amarin.

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Höhere Blutspiegel von Eicosapentaensäure 1 Jahr nach täglicher Omega-3-Carbonsäure-Supplementierung waren laut einer Sekundäranalyse der STRENGTH-Studie nicht mit einem geringeren CV-Risiko verbunden.

Steven E. Nissen

Präsentation von Daten aus einer Post-hoc-Analyse auf der wissenschaftlichen Sitzung des American College of Cardiology, Redaktionsmitglied von Cardiology Today Steven E. Nissen, MD, MACC, Chief Academic Officer des Sydell und Arnold Miller Family Heart, des Vascular & Thoracic Institute und des Lehrstuhls für Herz-Kreislauf-Medizin von Lewis und Patricia Dickey an der Cleveland Clinic und Studienleiter für die STRENGTH-Studie, sagte, die Evidenz zeige nachdrücklich keinen Nutzen mit täglichem Omega-3 Carbonsäure (Epanova, AstraZeneca), ähnlich den neutralen Befunden, die in großen Studien mit niedriger dosierten Omega-3-Fettsäuren wie VITAL, ASCEND und ORIGIN beobachtet wurden.

Omega 3

Quelle: Adobe Stock

„Das oberste Tertil [of participants] Die EPA stieg um 443%, und es gibt keinen Nutzen “, sagte Nissen gegenüber Healio. „Ebenso das obere Tertil von [docosahexaenoic acid] zeigte keine Anzeichen von Schaden; es war auch neutral. “

Tiefere Analysen

Wie Healio zuvor berichtete, zeigten Daten von STRENGTH, die auf den virtuellen wissenschaftlichen Sitzungen der American Heart Association im November vorgestellt wurden, dass die Verabreichung von hochdosierter Omega-3-Carbonsäure im Vergleich zu Maisöl-Placebo die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter CV-Ereignisse bei Statin nicht verringerte. behandelte Erwachsene mit erhöhten Triglyceriden mit hohem CV-Risiko.

Diese Ergebnisse standen in starkem Gegensatz zu der 2018 vorgestellten REDUCE-IT-Studie, in der gezeigt wurde, dass icosapent Ethyl (Vascepa, Amarin Pharmaceuticals), eine Omega-3-Fettsäure in pharmazeutischer Qualität, die EPA, aber nicht DHA enthält, Placebo zur Reduktion überlegen war Risiko für ischämische Ereignisse bei einer ähnlichen Patientengruppe. Die STRENGTH-Studie wurde von AstraZeneca im Januar 2020 auf Empfehlung des Überwachungsausschusses für Datensicherheit vorzeitig gestoppt, da kein beobachteter Nutzen festgestellt wurde.

„Wir haben zwei Versuche [STRENGTH and REDUCE-IT], die völlig unterschiedliche Ergebnisse liefern “, sagte Nissen in einem Interview. „REDUCE-IT zeigt diesen fast unglaublichen Vorteil und STRENGTH ist völlig neutral. Was geht hier vor sich? Da REDUCE-IT gereinigtes EPA verwendete, war einer der Gedanken, dass wir in der STRENGTH-Studie möglicherweise nicht genug EPA in die Menschen bekommen haben. Die andere Möglichkeit war, dass die DHA, da wir eine Mischung aus EPA und DHA haben, die Auswirkungen von EPA irgendwie ausgleichen konnte. “

Für die Sekundäranalyse der STÄRKE analysierten Nissen und Kollegen die Omega-3-Fettsäurespiegel einer Untergruppe von 10.382 Erwachsenen mit hohem CV-Risiko, erhöhten Triglyceridspiegeln und niedrigen HDL-Spiegeln aus 675 Zentren in 22 Ländern. Den Teilnehmern wurden zufällig 4 g tägliche Omega-3-Carbonsäure (n = 6.539) oder Maisöl (n = 6.539) zusätzlich zu den üblichen Hintergrundtherapien, einschließlich Statinen, zugeteilt. Der primär vorgegebene Endpunkt war eine Kombination aus CV-Tod, nicht tödlichem MI, nicht tödlichem Schlaganfall, Koronarrevaskularisation oder instabiler Angina pectoris, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Für 5.175 Teilnehmer, die Omega-3-Carbonsäure erhielten, und 5.207 Teilnehmer, die Maisöl-Placebo erhielten, standen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten Omega-3-Fettsäuren im Blut zur Verfügung.

Unter den Teilnehmern, die Omega-3-Carbonsäure erhielten, lagen die mittleren Plasmaspiegel nach 12 Monaten bei 89 g / ml für EPA und 91 g / ml für DHA, wobei die oberen Tertilwerte bei 151 g / ml bzw. 118 g / ml lagen.

Im Vergleich zu Maisöl betrugen die angepassten HRs für den primären Endpunkt 0,98 (95% CI, 0,83-1,16; P = 0,81) für das höchste Tertil der erreichten EPA-Plasmaspiegel und 1,02 (95% CI, 0,86-1,2; P. = 0,85) für das höchste Tertil der erreichten Plasmaspiegel von DHA.

Sensitivitätsanalysen basierend auf Veränderungen der EPA- und DHA-Spiegel im Plasma und der roten Blutkörperchen sowie der Untergruppen der Primär- und Sekundärprävention zeigten ähnliche Ergebnisse, sagte Nissen.

Die Ergebnisse wurden gleichzeitig in JAMA Cardiology veröffentlicht.

Einschränkungen, Studiendebatte

Nissen erkannte mehrere Einschränkungen der Sekundäranalysen an. Die Analyse durch Tertile verringert die statistische Aussagekraft, da jede Gruppe nur ein Drittel der Bevölkerung ausmacht. Er stellte jedoch fest, dass die Konfidenzintervalle relativ eng waren. Zusätzlich gab es eine moderate Korrelation zwischen EPA- und DHA-Spiegeln, was eine völlig unabhängige Bewertung der Fettsäuren und des Ergebnisses ausschließt, sagte er.

Trotz Einschränkungen, sagte Nissen, unterstützen die Ergebnisse nicht die Verwendung von Omega-3-Carbonsäure bei Patienten mit hohem CV-Risiko. Eine Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren war auch mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern verbunden.

“Mit diesem ungewöhnlichen Vorteil von REDUCE-IT muss man es sich genau ansehen”, sagte Nissen zu Healio. „Wir glauben, dass es der Komparator ist, der anders ist. REDUCE-IT verwendete einen Mineralölkomparator … wir glauben, dass dies ein weiterer Beweis dafür ist, dass REDUCE-IT eine falsch positive Studie ist, die von einem Komparator mit Toxizität durchgeführt wurde. “

Deepak L. Bhatt

In einer Diskussion nach der Datenpräsentation, Cardiology Today Intervention Section Editor Deepak L. Bhatt, MD, MPH, Der Exekutivdirektor für interventionelle Herz-Kreislauf-Programme am Brigham and Women’s Hospital, Professor für Medizin an der Harvard Medical School und leitender Ermittler von REDUCE-IT, sagte, man könne zu dem Schluss kommen, dass das Fehlen eines Zusammenhangs in einer negativen Studie „nicht viel verrät“. ansonsten wirkte das untersuchte Medikament nicht.

Bhatt bemerkte auch, dass nicht alle Omega-3-Fettsäuren gleich sind; Das in REDUCE-IT verwendete reine EPA ist effektiver, während DHA möglicherweise einigen der Vorteile von EPA entgegenwirkt, sagte er und stellte fest, dass es auch darauf ankommt, wie EPA abgegeben wird und wie Gewebespiegel erreicht werden.

“Eine wirklich wichtige Beobachtung bei STRENGTH ist, dass trotz der Verringerung der Triglyceride keine Auswirkungen auf schwerwiegende unerwünschte CV-Ereignisse auftraten, was eine sehr interessante Unterbrechung darstellt”, sagte Bhatt. “Warum gibt es keine Korrelation zwischen höheren EPA- oder DHA-Spiegeln und Triglyceridreduktion?”

Laut Nissen reduzierten REDUCE-IT und STRENGTH beide Triglyceride um nahezu identische Mengen – fast 19%.

„Wir sehen keinen großen Zusammenhang zwischen den erreichten EPA-Werten [and triglyceride levels]”, Sagte Nissen. „Möglicherweise unterscheidet sich der Schwellenwert für die Triglyceridreduktion vom EPA-Effekt. Es könnte sein, dass niedrigere EPA-Werte ausreichen, um die Triglyceride zu senken. Wir haben keine Antwort auf diese Frage. “

Bhatt bemerkte auch, dass der hochintensive Statinkonsum unter den STRENGTH-Teilnehmern in den höheren Tertilen des erreichten EPA-Niveaus geringer war, und fragte, ob dies die Ergebnisse beeinflussen könnte.

“Die Verwendung von Statin erklärt nicht die Ergebnisse, die wir hier gesehen haben”, sagte Nissen. „Unser Ziel war es herauszufinden, ob dieses Medikament, EPA, Vorteile zeigt und ob hohe DHA-Werte Anzeichen für Schäden aufweisen. Wir haben keine gesehen. Wir bleiben mit der Besorgnis zurück, die von Anfang an aufkam, nämlich dass der Unterschied zwischen diesen beiden Versuchen ein Unterschied ist [due to] das Placebo verwendet. “

Bhatt sagte, eine andere mögliche Erklärung sei: “Es könnte einfach eine andere Droge sein, andere Ergebnisse.”

Referenz:

Perspektive

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Pradeep Natarajan, MD)

Pradeep Natarajan, MD

Die STRENGTH-Studie zeigte zuvor, dass bei mit Statin behandelten Patienten mit hohem CV-Risiko und erhöhten Triglyceriden diejenigen, die zufällig einer Carbonsäureformulierung einer Kombination aus EPA und DHA zugeordnet wurden, keine verbesserte CV-Prognose im Vergleich zu Maisöl-Placebo hatten. Da REDUCE-IT unter Verwendung einer ähnlichen Patientenpopulation zeigte, dass icosapent Ethyl vs. Mineralöl Placebo zu einer deutlich verbesserten CV-Prognose führte, bewertet diese Sekundäranalyse in STRENGTH nun, ob die EPA-Werte während der Behandlung im Plasma einen Nutzen vorhersagten. Diejenigen, die zufällig die höchsten EPA-Werte in STRENGTH hatten, hatten jedoch keine größere Reduzierung des CV-Risikos.

Bisher ist icosapent Ethyl die einzige Omega-3-Fettsäureformulierung, die nachweislich eine verbesserte CV-Prognose erzielt, wie mit REDUCE-IT und JELIS gezeigt wurde. Icosapent Ethyl ist eine reine EPA-Formulierung. Um die Hypothese zu testen, dass eine EPA-Supplementierung die Prognose verbessern könnte, testeten die STRENGTH-Forscher, ob diejenigen, die höhere EPA-Werte während der Behandlung hatten, eine verbesserte Prognose hatten, aber es gab keinen Unterschied. Um die Hypothese zu testen, dass eine DHA-Supplementierung die Prognose nachteilig beeinflussen könnte, testeten die STRENGTH-Forscher, ob diejenigen, die höhere DHA-Werte während der Behandlung hatten, die Prognose verschlechtert hatten, aber auch hier gab es keinen Unterschied.

Analysen in der REDUCE-IT-Studie zeigen jedoch, dass die EPA-Konzentrationen während der Behandlung einen verbesserten klinischen Nutzen von Icosapent-Ethyl vorhersagten.

Die EPA-Konzentrationen während der Behandlung waren bei REDUCE-IT (Median 135 ug / ml) viel höher als bei STRENGTH (Median 89 ug / ml). Da die STRENGTH-Intervention eine Kombination aus EPA und DHA war, ist es schwierig, EPA- und DHA-Effekte getrennt statistisch herauszufiltern. Es wurde viel über den Effekt der Unterschiede im verwendeten Placebo gesagt, aber ich vermute nicht, dass Placebo-Unterschiede die beobachteten CV-Effektschätzungen in REDUCE-IT und JELIS erklären könnten.

Am Ende haben wir einfach zwei verschiedene Omega-3-Fettsäureformulierungen. STRENGTH allein kann die Ergebnisse von REDUCE-IT nicht widerlegen, da die Interventionen unterschiedlich waren. REDUCE-IT bietet zusätzlich den Vorteil einer weiteren randomisierten kontrollierten Studie, JELIS, mit ähnlichen Vorteilen. In der Tat ist mehr Arbeit erforderlich, um besser zu verstehen, warum icosapent Ethyl im Vergleich zu jeder anderen Omega-3-Fettsäureformulierung in einzigartiger Weise mit einer verbesserten CV-Prognose verbunden ist. Unabhängig vom Mechanismus gibt es jetzt zwei randomisierte Studien, die icosapent Ethyl unterstützen.

Pradeep Natarajan, MD

Kardiologe und Direktor, Präventive Kardiologie

Massachusetts General Hospital

Assistenzprofessor für Medizin

Harvard Medizinschule

Offenlegung: Natarajan berichtet, dass er Associate Editor für JAMA Cardiology ist.

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